Recherche de mutations manquantes chez les patients atteints d’albinisme

L’albinisme est une maladie cliniquement et génétiquement hétérogène caractérisée par des degrés variables d’hypopigmentation (allant d’une absence totale de pigmentation à une pigmentation normale) et par des anomalies ophtalmologiques, notamment une acuité visuelle réduite, une mauvaise orientation chiasmatique des nerfs optiques, un nystagmus, une hypoplasie fovéale, une transillumination de l’iris et une hypopigmentation rétinienne, qui entraînent toutes une baisse de l’acuité visuelle. Vingt gènes sont impliqués dans les formes oculocutanées, oculaires et syndromiques (syndrome d’Hermansky-Pudlak et syndrome de Chediak-Higashi) de la maladie.

Notre laboratoire au CHU de Bordeaux réalise le diagnostic moléculaire de l’albinisme depuis 2003. C’est un laboratoire de référence au niveau national et international, le seul en Europe à réaliser une analyse extensive des 20 gènes afin d’identifier à la fois les mutations ponctuelles (séquençage de nouvelle génération, NGS) et les réarrangements intragéniques (array-CGH à haute résolution). Notre série de plus de 1600 patients constitue probablement la plus grande cohorte de patients atteints d’albinisme au monde.

Malgré nos analyses approfondies, environ 30% des patients restent sans diagnostic moléculaire, parce qu’une seule ou aucune mutation n’a été identifiée dans les 20 gènes connus.

Notre programme de recherche à l’INSERM U 1211 comprend :

1) L’intensification de l’analyse des 20 gènes par la recherche de variants dans les régions génomiques flanquantes et dans les introns. Plus spécifiquement, notre objectif est de rechercher des variants pathogènes dans les éléments régulateurs des gènes. Ces éléments sont encore largement inconnus. Nous les identifierons par une double approche combinant des analyses bioinformatiques et la capture de promoteurs Hi-C. Les éléments régulateurs candidats seront séquencés chez les patients restés sans diagnostic moléculaire. Des tests fonctionnels seront entrepris afin d’évaluer la pathogénicité des variants.

2) La recherche de nouveaux gènes de l’albinisme. 129 candidats fonctionnels impliqués dans la mélanogénèse ont été sélectionnés et ont été séquencés chez environ 250 patients. Nous avons identifié deux nouveaux gènes : DCT/TYRP2 comme nouveau gène pour l’albinisme oculocutané (OCA8), et BLOC1S5 comme nouveau gène pour le syndrome d’Hermanski-Pudlak (HPS-11). Ces travaux seront poursuivis afin d’identifier d’autres gènes par WES et/ou WGS.

3) Le développement d’un nouveau panel de gènes (80-100 gènes) pour le diagnostic différentiel chez les patients présentant une forme incomplète d'”albinisme oculaire”.

4) La validation fonctionnelle des variants de signification inconnue trouvés au cours du processus de diagnostic. Il s’agit essentiellement de variants d’épissage, faux-sens et de synonymes.

Ce projet se situe typiquement à l’interface entre les soins de santé et la recherche et illustre l’avantage de rassembler de grandes cohortes nationales et internationales de patients atteints de maladies rares.

Membres contributeurs

Benoit Arveiler [University Professor – Hospital Practitioner, Principal Investigator]

Sophie Javerzat [University Professor]

Vincent Michaud [Hospital and University Assistant, PhD student]

Modibo Diallo [PhD Student]

Aurélien Trimouille [Hospital and University Assistant]

Benoît Rousseau [Engineer]

Elina Mercier [PhD Student] 

Alicia Defay-Stinat [PhD Student] 

National and International Collaborations

Pr. Alain Taieb. [INSERM U1035 (Biothérapie des Maladies Génétiques Inflammatoires et Cancers, Bordeaux]
Dr. Isabelle Drumare-Bouvet | Dr Vasily Smirnov | Dr. Sabine Defoort-Dhellemmes. [Service d’Exploration de la vision et de neuro-ophtalmologie, CHRU de Lille]
Dr Valentine Coste. [Service d’Ophtalmologie, CHU de Bordeaux]
Dr. Cédric Delevoye. [Institut Curie, Paris]
Pr. Mickael Marks. [University of Pennsylvania, Philadelphia, USA]

Publications du projet

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