Le Spectre Oculo-Auriculo-Vertébral (SOAV) ou Syndrome de Goldenhar est une anomalie du développement embryonnaire des 1er et 2ème arcs branchial, caractérisée par une microsomie hémifaciale associée à des malformations auriculaires, oculaires et vertébrales. Depuis 10 ans, grâce à des collaborations nationales et internationales, nous avons constitué l’une des plus grandes cohortes de SOAV décrite à ce jour, avec près de 350 patients. Cependant, l’hétérogénéité clinique et génétique de ce spectre, avec une pénétrance incomplète et une expressivité variable, rend son diagnostic moléculaire complexe. Ainsi, divers CNVs rares sont associés au SOAV, et nous avons identifié les premiers gènes associés au SOAV par séquençage d’exomes et de génomes. MYT1 est le premier et toujours le plus “fréquent” des gènes du SOAV, avec des variants chez moins de 2% de nos patients. Nous avons également identifié le gène ZYG11B, codant pour une protéine associée à l’ubiquitine ligase E2, ayant un rôle dans la dégradation des substrats par le protéasome. Les expériences de knock-down de zyg11 dans le modèle de poisson zèbre montrent un effet délétère spécifique sur le développement des cartilages cranio-faciaux, ainsi qu’un phénotype de notochorde ondulée proximale qui pourrait correspondre aux anomalies vertébrales observées chez les patients atteints du SOAV. Nous avons également mis en évidence une expansion anormale de l’alanine dans un autre gène, ZIC3, associé à une microtie unilatérale et à une microsomie hémifaciale chez 8 garçons d’une grande famille danoise. Ce gène est déjà connu pour être impliqué dans l’hétérotaxie et les maladies cardiaques congénitales, et joue un rôle dans la détermination de l’axe gauche-droite. Cette fonction biologique pourrait expliquer la nature unilatérale de l’atteinte craniofaciale dans cette famille et dans le SOAV. Nous avons également identifié un variant faux-sens récurrent dans le gène EYA3 dans deux familles non apparentées. Nous avons induit des anomalies craniofaciales spécifiques chez des morphants eya3 de poisson zèbre, avec un phénotype comparable aux modèles animaux précédents. Des études protéomiques sur des modèles cellulaires knockdown sur EYA3 par siRNA ont montré en particulier une dérégulation de la voie de réparation de l’ADN, de la voie de phosphorylation oxydative, de la voie de polyubiquitination des protéines et une activation de la voie de l’acide rétinoïque. Une autre approche par des expériences d’exposition toxique in utero d’embryons de souris à l’acide rétinoïque, à un stade de développement donné, nous a permis de mettre en évidence d’autres gènes candidats impliqués dans les malformations craniofaciales, dont certains étaient déjà connus pour être associés à des phénocopies du SOAV. Depuis 2020, le projet européen Solve-RD nous a permis de réaliser un séquençage du génome entier chez les patients SOAV ayant un exome négatif. Différentes approches combinant la multi-omique et les études environnementales sont nécessaires pour décrypter les bases étiologiques de cette maladie complexe.

Membres contributeurs

Dr Caroline Rooryck [PU-PH,Professeur titulaire]

Dr Aurélien Trimouille [MCU-PH, Maître de conférences]

Dr Thomas Sagardoy [chirurgien ORL, doctorant]

Collaborations nationales et internationales

Pr Arnaud Picard, Pr Françoise Denoyelle, Dr Sandrine Marlin, Pr Jeanne Amiel, Hôpital Necker, APHP, CRMR MAFACE et MALO, Institut IMAGINE

Pr Charles Coutton, Laboratoire génétique, CHU de Grenoble

Filière Santé Maladies Rares ” Tête et cou ” Dr Bénédicte Demeer, Pr Nicolas Leboulanger

Association Française pour l’Atrésie de l’œsophage (AFAO)

Dr Mileny Colovati , Maria I Melaragno, Silvia Bragagnolo, Ana B A Perez, Division de génétique, Département de morphologie et de génétique, Universidade Federal de Sao Paulo, Sao Paulo, Brésil.

Dr Hanne Buciek Hove, Génétique clinique, Département d’odontologie, Université de Copenhague, Copenhague, Danemark.

Dr Manju Salaria, Genetic Health Service, Monash Health, 246 Clayton Road, Clayton, VIC, 3168, Australie.

Dr Rachel Stapelton, Genetic Health Service NZ-South Island Hub, Christchurch Hospital, Christchurch, 8140, Nouvelle-Zélande.

Publications du projet

Sequeira A, Sagardoy T, Bourgeade L, Lacombe D, Sarrazin E, Toutain A, Rooryck C. Novel variants in FOXI3 gene confirm its implication in Oculo-Auriculo-Vertebral spectrum. Eur J Hum Genet. 2025 May;33(5):683-687. doi: 10.1038/s41431-025-01837-6. Epub 2025 Mar 24. DOI: 10.1038/s41431-025-01837-6

Celse T, Tingaud-Sequeira A, Dieterich K, Siegfried G, Lecaignec C, Bouneau L, Fannemel M, Salaun G, Laffargue F, Martinez G, Satre V, Vieville G, Bidart M, Soussi Zander C, Turesson AC, Splitt M, Reboul D, Chiesa J, Khau Van Kien P, Godin M, Gruchy N, Goel H, Palmer E, Demetriou K, Shalhoub C, Rooryck C, Coutton C. OTX2 duplications: a recurrent cause of oculo-auriculo-vertebral spectrum. J Med Genet. 2023 Jun;60(6):620-626. DOI: 10.1136/jmg-2022-108678

Tingaud-Sequeira A, Trimouille A, Sagardoy T, Lacombe D, Rooryck C. Oculo-auriculo-vertebral spectrum: new genes and literature review on a complex disease. J Med Genet. 2022 May;59(5):417-427. DOI: 10.1136/jmedgenet-2021-108219

Tingaud-Sequeira A, Trimouille A, Salaria M, Stapleton R, Claverol S,Plaisant C, Bonneu M, Lopez E, Arveiler B, Lacombe D, Rooryck C. A recurrent missense variant in EYA3 gene is associated with oculo-auriculo-vertebralspectrum. Hum Genet. 2021 Jun;140(6):933-944. DOI: 10.1007/s00439-021-02255-6

Tingaud-Sequeira A, Trimouille A, Marlin S, Lopez E, Berenguer M, Gherbi S, Arveiler B, Lacombe D, Rooryck C. Functional and genetic analyses of ZYG11B provide evidences for its involvement in OAVS. Mol Genet Genomic Med. 2020 Oct;8(10):e1375. DOI: 10.1002/mgg3.1375

Trimouille A, Tingaud-Sequeira A, Lacombe D, Duelund Hjortshøj T, KreiborgS, Buciek Hove H, Rooryck C. Description of a family with X-linked oculo-auriculo-vertebral spectrum associated with polyalanine tract expansion in ZIC3.  Clin Genet. 2020 Oct;98(4):384-389. DOI: 10.1111/cge.13811

Berenguer M, Darnaudery M, Claverol S, Bonneu M, Lacombe D, Rooryck C. Prenatal retinoic acid exposure reveals candidate genes for craniofacialdisorders. Sci Rep. 2018 Nov 30;8(1):17492. DOI: 10.1038/s41598-018-35681-0

Berenguer M, Tingaud-Sequeira A, Colovati M, Melaragno MI, Bragagnolo S,Perez ABA, Arveiler B, Lacombe D, Rooryck C. A novel de novo mutation in MYT1, the unique OAVS gene identified so far. Eur J Hum Genet. 2017 Sep;25(9):1083-1086. DOI: 10.1038/ejhg.2017.101

Lopez E, Berenguer M, Tingaud-Sequeira A, Marlin S, Toutain A, Denoyelle F,Picard A, Charron S, Mathieu G, de Belvalet H, Arveiler B, Babin PJ, Lacombe D, Rooryck C. Mutations in MYT1, encoding the myelin transcription factor 1,are a rare cause of OAVS. J Med Genet. 2016 Nov;53(11):752-760. DOI: 10.1136/jmedgenet-2016-103774

Brun A, Cailley D, Toutain J, Bouron J, Arveiler B, Lacombe D, Goizet C, Rooryck C. 1.5 Mb microdeletion in 15q24 in a patient with mild OAVS phenotype. Eur J Med Genet. 2012 Feb;55(2):135-9. DOI : 10.1016/j.ejmg.2011.11.006

Rooryck C, Souakri N, Cailley D, Bouron J, Goizet C, Delrue MA, Marlin S,Lacombe FD, Arveiler B. Array-CGH analysis of a cohort of 86 patients with oculoauriculovertebral spectrum. Am J Med Genet A. 2010 Aug;152A(8):1984-9. DOI : 10.1002/ajmg.a.33491

Rooryck C, VuPhi Y, Souakri N, Burgelin I, Saura R, Lacombe D, Arveiler B,Taine L. Characterization of a de novo balanced translocation t(9;18)(p23;q12.2)in a patient with oculoauriculovertebral spectrum. Eur J Med Genet. 2010 Mar-Apr;53(2):104 . DOI : 10.1016/j.ejmg.2010.01.003

Rooryck C, Stef M, Burgelin I, Simon D, Souakri N, Thambo JB, Chateil JF,Lacombe D, Arveiler B. 2.3 Mb terminal deletion in 12p13.33 associated withoculoauriculovertebral spectrum and evaluation of WNT5B as a candidate gene. EurJ Med Genet. 2009 Nov-Dec;52(6):446-9. DOI : 10.1016/j.ejmg.2009.08.005