Bioénergétique des RASopathies et possibilités de traitement (translationnel)

On sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires qui relient l’hyperactivation des RAS à l’altération du développement des organes. Les RASopathies affectent environ 1/1000 naissances humaines mais aucune thérapie n’est disponible. Nous avons découvert qu’un mécanisme moléculaire physiopathologique qui sous-tend le syndrome de Costello est l’altération de la voie AMPK de détection de l’énergie. Nos travaux reposent sur l’analyse de lignées cellulaires de patients atteints du syndrome de Costello, de souris Costello (HRASG12S) et de modèles cellulaires exprimant des formes hyperactives de HRAS (G12A/S/V). Nous étudions également des échantillons de patients atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) en utilisant une combinaison similaire d’approches omiques et bioénergétiques. Les deux projets, Costello et NF1, sont menés en étroite collaboration avec des associations de patients atteints de maladies rares et avec les départements de génétique médicale et de dermatologie du CHU de Bordeaux.

Implications mitochondriales dans les RASOpathies.

Les protéines communément mutées dans les RASopathies sont codées avec des couleurs pour représenter les différents syndromes : syndrome de Noonan (NS; bleu), syndrome de Noonan avec des lentigines multiples (NSML; orange), syndrome de Costello  (CS; jaune), syndrome Cardio-Facio-Cutané (CFC; vert), syndrome de malformations capillaire et artériovéneuse (CM-AVM; rouge), NeuroFibromatose type 1 (NF1; magenta) et syndrome de Legius (LS; turquoise).

Membres participants

R. Rossignol

C. Hubert

L. Dard

Publications du projet

RAS signaling in energy metabolism and rare human diseases. Biochim Biophys Acta Bioenerg. 2018 Sept. 1859(9):845-867 [Review]

Laetitia Dard PhD Thesis [19 December 2018]

Dard et al. mir-221* – Dependent inhibition of AMPKα2 by mutant HRAS constrains oxidative phosphorylation in Costello syndrome

Financements

ANR Cosmit Project (DS0411)
Grant by the Costello and CFC French Patients Association.
Grant by the French Association on Neurofibromatosis Type 1.