Syndrome de Rubinstein-Taybi : épigénétique, modèles animaux, essais thérapeutiques

Le syndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS ; OMIM #180849, OMIM #613684) est un trouble neurodéveloppemental embryonnaire sévère qui se caractérise par une déficience intellectuelle, une dysmorphie faciale typique, des anomalies des membres distaux associées à de nombreuses autres caractéristiques.

Le principal défi est d’améliorer l’efficacité intellectuelle et la mémoire de ces patients. Cela nécessite une meilleure compréhension des mécanismes de la mémoire à long terme, qui est très altérée dans ce syndrome.

CREBBP et EP300 sont deux gènes paralogues dont la perte de fonction est impliquée dans le déterminisme du RSTS de type 1 et du RSTS de type 2, respectivement. Ces gènes codent pour les acétyltransférases CBP et p300 qui assurent la médiation de l’acétylation des histones, un mécanisme épigénétique de remodelage de la chromatine qui intervient dans la plasticité neuronale et la cognition.

Un déficit de l’activité des KAT entraîne des modifications inappropriées de la structure de la chromatine et les mutations des CBP et p300 sont associées à des troubles du développement neurologique. À ce jour, aucune étude ne fait le lien entre l’acétylation des histones, la dérégulation des gènes et le dysfonctionnement neuronal dans le cas du syndrome de stress post-traumatique (SSPT).

A partir des cellules de patients atteints de STRS, le projet GENEPI vise à identifier les voies biologiques modifiées au cours de la différenciation normale et pathologique des neurones corticaux et pyramidaux en utilisant les corrélations entre les gènes différentiellement exprimés, les profils d’acétylation des histones et l’accessibilité de la chromatine.

La définition de signatures épigénétiques et transcriptomiques spécifiques ouvrira la voie à une meilleure compréhension de la base physiopathologique du syndrome, des cibles thérapeutiques et des biomarqueurs.

À plus long terme, cette méthodologie pourrait être appliquée à d’autres chromatinopathies et ouvrir des perspectives thérapeutiques.

Dans ce contexte, une biobanque référencée au Centre de Ressources Biologiques a été créée permettant l’inclusion de tout patient atteint de RSTS. A ce jour, 15 patients ont été inclus avec une biopsie cutanée et un prélèvement sanguin dans une cohorte regroupant les données cliniques et moléculaires de plus de 300 patients.

Ce projet s’inscrit dans le cadre d’une collaboration avec le service de génétique du CHU de Bordeaux et l’équipe de génétique médicale U1211 de Marseille du Dr Frédérique Magdinier pour son expertise dans l’étude des mécanismes épigénétiques en pathologie et sa plateforme de cellules souches pluripotentes induites. Il a été rendu possible grâce au partenariat étroit avec l’association française RSTS (afsrt) et au mécénat de la Fondation Rubinstein Taybi. Le groupe de recherche est également en charge des lignes directrices internationales pour la maladie.

• Implication épigénétique de CREBBP et EP300 au cours de la différenciation normale et anormale des neurones corticaux et hippocampiques.
• Identification de nouvelles cibles thérapeutiques
• Essais d’inhibiteurs de l’histone désacétylase dans le modèle de souris CBP
• Développement d’inhibiteurs de la phosphodiestérase 4D (PDE4-D), concernant de nouveaux essais cliniques.

Membres contributeurs

D. Lacombe
B. Arveiler
J. Van-Gils

S. Ley-Ngardigal

Collaborations nationales et internationales

Pr. Raoul Hennekam. [Département de pédiatrie, Academic Medical Center, Université d’Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas]
Dr. Valérie Lallemand-Mezger. [Epigénétique et destin cellulaire, UMR7216, Université Paris Diderot, 75013 PARIS]
Dr. Angel Barco. [Instituto de Neurociencias (UMH-CSIC), Alicante, Espagne]
Dr. Aline Marighetto. [Physiopathologie de la mémoire déclarative, INSERM U1215, Neurocentre Magendie, Bordeaux]
Pr. Luc Grislain. [Département de pharmacologie, Université de Bordeaux]

Pr. Nicolas Levy. [Université de Marseille]
Dr Frédérique Magdinier. [Université de Marseille]
Pr. David Geneviève. [Département de génétique, Université de Montpellier]